Zaburzenia oddychania podczas snu

Powikłania sercowo-naczyniowe w OBS
Dotychczasowe obserwacje potwierdzają związek zaburzeń oddychania podczas snu zarówno z ostrymi (takimi jak udar mózgu, zawał serca, nagła śmierć podczas snu) jak i przewlekłymi (nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca) incydentami sercowonaczyniowymi.

Nadciśnienie tętnicze
Istnieje wiele danych potwierdzających związek miedzy zespołem bezdechu we śnie a nadciśnieniem tętniczym. Zwiększona częstość występowania nadciśnienia (ok. 60%) wśród chorych na OBS jest dobrze udokumentowana. Jednocześnie wykazano, że u około 35% chorych z nadciśnieniem tętniczym obserwuje się patologiczną liczbę bezdechów i spłyceń oddychania podczas snu. Izolowane podwyższenie rozkurczowego ciśnienia krwi może być wczesnym objawem nadciśnienia współistniejącego z OBS. U większości chorych obserwuje się podwyższenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego. Obturacyjny bezdech senny wpływa na rytm dobowy ciśnienia krwi, powodując u części chorych brak jego fizjologicznego obniżenia w nocy; OBS wskazywany jest jedną z częstych, odwracalnych przyczyn nadciśnienia wtórnego i istotnym klinicznie czynnikiem nadciśnienia opornego na leczenie. Wyniki prospektywnych randomizowanych badań wykazały, że leczenie bezdechu sennego istotnie obniża ciśnienie krwi w ciągu dnia, także u pacjentów z nadciśnieniem opornym na leczenie.
Do rozwoju nadciśnienia tętniczego dochodzi przez współdziałanie kilku prawdopodobnych mechanizmów. Występujące wielokrotnie przebudzenia ze snu powodują wzmożone napięcie układu adrenergicznego i cykliczne wzrosty ciśnienia tętniczego. Stwierdzana dysfunkcja śródbłonka z towarzyszącym zmniejszeniem ilości endogennego tlenku azotu (mającego właściwości rozszerzające naczynia krwionośne) oraz zwiększaniem wydzielania endotelin (będących substancjami o działaniu obkurczającym naczynia) może pośredniczyć w tym procesie.
Powtarzająca się hipoksemia z fazą reoksygenacji ze współwystępującym u części chorych zwiększonym poziomem dwutlenku węgla wskazywane są jako mechanizmy wpływające na jego rozwój. Istotnym elementem nadciśnienia tętniczego u pacjentów z OBS wydaje się też upośledzona funkcja baro i chemoreceptorów w naczyniach obwodowych oraz zaburzona aktywność układu renina–angiotensyna–aldosteron. Kliniczne znaczenie ma fakt, że nadciśnienie tętnicze poprzez fazowość związaną z bezdechem (przejściowe zwyżki ciśnienia o 30 mm Hg), brak fizjologicznego jego spadku w nocy przy zmniejszonej efektywności mechanizmów kontroli przyczynia się do zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego.

Choroba niedokrwienna serca
Prace z ostatnich lat potwierdzają tezę, że OBS jest niezależnym czynnikiem choroby wieńcowej przy umiarkowanej sile tego związku. Przeprowadzona pięcioletnia obserwacja grupy pacjentów z chorobą wieńcową i OBS sugeruje zwiększoną śmiertelność w porównaniu z grupą bez OBS po wykluczeniu innych czynników zakłócających. Wyniki badań wykazały związek zaburzeń oddychania podczas snu lub chrapania z zawałem serca. Obturacyjny bezdech senny indukuje mechanizmy predysponujące do ostrego i przewlekłego niedokrwienia mięśnia sercowego. Podczas nocy zakłóconej bezdechami i spłyceniami oddychania niedokrwienie mięśnia sercowego może być indukowane przez mechanizmy, takie jak hipoksemia, aktywacja układu współczulnego, zwiększone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i zaburzenia reologii krwi towarzyszące stanom wzmożonego krzepnięcia. Dodatkowo, istotne jest, że maksymalny skurcz naczyń i efekt chronotropowy stwierdza się po bezdechu. Powoduje to wzrost zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen w czasie, gdy jest go najmniej. Po przebudzeniu, w godzinach porannych występuje istotny wzrost stężenia katecholamin, czemu towarzyszą zmiany właściwości reologicznych krwi (wzrost lepkości krwi i osocza, zdolności agregacyjnych płytek krwi), co czasowo wiąże się z częstością występowania epizodów kardiologicznych (zawału) lub neurologicznych (udaru). Te same mechanizmy mogą przyczyniać się do pęknięcia blaszki miażdżycowej w tętnicy. Dane epidemiologiczne potwierdzają tezę, że OBS jest etiologicznie związany z rozwojem miażdżycy, przyczyniając się do progresji choroby niedokrwiennej serca. Wykazano zależności pomiędzy stopniem desaturacji i pomiarem grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych (IMT, intima media thickness) i/lub występowaniem blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych pacjentów z zespołem OBS niezależnie od występowania nadciśnienia tętniczego. Powtarzające się obniżenia wysycenia tlenem krwi tętniczej, utrudnienie skurczu lewej komory oraz zmiany aktywności autonomicznej układu nerwowego wywołane bezdechami powodują niedokrwienie mięśnia sercowego u pacjentów z towarzyszącą chorobą niedokrwienną serca. Stosowanie efektywnej terapii CPAP wpływa korzystnie w tej grupie chorych na kliniczny przebieg choroby wieńcowej. Wykazano także jego wpływ na obecność obniżenia odcinka ST.
Większość autorów jest zgodna, że OBS pogarsza prognozę pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, wpływając na zwiększoną częstość nagłej śmierci w porównaniu z ogólną populacją.

Udar mózgu
Dane epidemiologiczne wskazują na silną zależność pomiędzy OBS i ostrymi mózgowo-naczyniowymi powikłaniami. Istnieje kilka prawdopodobnych mechanizmów wpływu zaburzeń oddychania podczas snu na zwiększone ryzyko udarów i epizodów przemijającego niedokrwienia mózgu. Podkreśla się znaczenie zmian ciśnienia tętniczego, zaburzeń rytmu serca, wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego i upośledzenie przepływu mózgowego. Także zmiany właściwości reologicznych krwi przy zaburzeniach funkcji śródbłonka wskazywane są jako potencjalna ich przyczyna.
Wzrost częstości udarów mózgu i śmierci u chorych z ciężkim OBS został potwierdzony w wielu pracach. Częstość zaburzeń oddychania podczas snu u chorych w ostrej fazie udaru mózgu oceniana jest na 44–72%. W następnych miesiącach po udarze ulega ona obniżeniu, ale nadal utrzymuje się istotna różnica w porównaniu z populacją ogólną. W analizie jakościowej u chorych po udarze lub przemijającym niedokrwieniu mózgu, centralny, ale nie obturacyjny bezdech senny zmniejszał swoje nasilenie. Prospektywne dane analizowane na podstawie Wisconsin Sleep Cohort wskazują, że AHI ≥ 20 wiąże się z 4-krotnym wzrostem ryzyka udaru podczas prowadzonej czteroletniej obserwacji. Obturacyjny bezdech senny wpływa na rokowanie po udarze powodując wzrost śmiertelności u pacjentów z AHI > 30; OBS powoduje także wzrost ryzyka kolejnego udaru niedokrwiennego mózgu. Stwierdzono dodatkowo wzrost kosztów hospitalizacji pacjentów z udarem i OBS poprzez wydłużanie czasu hospitalizacji. Martinez-Garcia i wsp. potwierdzili efektywność stosowania CPAP w poprawie 18-miesięcznego przeżycia pacjentów z OBS (AHI > 20) po udarze.

Zaburzenia rytmu serca
Już wczesne obserwacje kliniczne wskazywały zespół bezdechu we śnie jako czynnik ryzyka zaburzeń rytmu serca podczas snu. W pionierskich badaniach Shepard i wsp. potwierdzili wzrost częstości przedwczesnych pobudzeń komorowych podczas desaturacji poniżej 60%. Obturacyjny bezdech senny zwiększa 2–4 razy ryzyko występowania nocnych zaburzeń rytmu. Bradyarytmie podczas snu mogą dotyczyć 18–50% chorych z nieleczonym OBS. Wykazują one korelację z częstością bezdechów i stopniem utlenowania krwi. Najczęstszymi zaburzeniami rytmu serca u pacjentów z OBS są zahamowanie zatokowe i bloki przedsionkowo-komorowe, które u części chorych mogą prowadzić do asystolii. Mechanizm bradyarytmii opiera się na tak zwanym odruchu nurkowania związanym z nadmiernym napięciem nerwu błędnego powodowanym bezdechem i towarzyszącą hipoksemią. Skuteczna terapia CPAP pozwala na istotną klinicznie redukcję stwierdzanych zaburzeń rytmu serca u części chorych. Celowe zatem jest, u pacjentów z izolowanymi bradyarytmiami w nocy i klinicznym podejrzeniem OBS, wykonanie badania polisomnograficznego co u części z nich pozwoli na zaniechanie procedury kwalifikacji do stymulacji endokawitarnej. Rozpoznanie bowiem OBS i zastosowanie efektywnej terapii CPAP może być dostateczną ochroną przed zaburzeniami rytmu serca u części tych chorych.
W jednej z prac wykazano 4-krotny wzrost częstości migotania przedsionków u pacjentów z AHI ≥ 30. Odnotowano częstsze występowanie OBS u pacjentów poddanych kardiowersji z powodu migotania przedsionków niż u pacjentów z innymi chorobami sercowo-naczyniowymi (49% v. 32%, p = 0,0004). Iloraz szans (OR, odds ratio) dla zależności między OBS a migotaniem przedsionków wyniósł 2,19 (95% CI [confidence interval]: 1,40–3,42, p = 0,0006) [126]. Kliniczne znaczenie ma także doniesienie o zwiększonej częstości nawrotowego migotania przedsionków u pacjentów z OBS przy nieefektywnej terapii CPAP.

Niewydolność serca
W badaniu SHHS stwierdzono, że osoby z AHI> 11 miały ponad 2-krotnie większe ryzyko wystąpienia niewydolności serca. We wcześniej- szych badaniach 450 chorych z niewydolnością serca, OBS za pomocą polisomnografii rozpoznano u 37% badanych (częściej u mężczyzn 38% v. 31% u kobiet, p < 0,005) [128]. W innym badaniu w grupie 81 chorych z niewydolnością serca, OBS rozpoznano u 11% badanych.
Podstawowym mechanizmem odpowiedzialnym za wystąpienie niewydolności serca u chorych na OBS jest rozwój nadciśnienia tętniczego, które prowadzi do przerostu i dysfunkcji lewej komory. Na progresję niewydolności serca u chorych na OBS wpływają:
—    nadmierna aktywność układu współczulnego (działanie katecholamin na serce, nerki, naczynia obwodowe),
—    wzrost obciążenia następczego lewej komory (ostry i przewlekły),
—    wzrost obciążenia następczego prawej komory (indukowany hipoksemią),
—    zwiększone ryzyko wystąpienia zawału serca u chorych na OBS.
Obturacyjny bezdech senny jest przyczyną upośledzenia funkcji skurczowej i rozkurczowej lewej komory. Przerost lewej komory stwierdzano częściej nawet u chorych na OBS bez współistniejącego nadciśnienia tętniczego.
Leczenie za pomocą CPAP wpływało na poprawę frakcji wyrzutowej serca u chorych na OBS z niewydolnością serca. W grupie 8 chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową i OBS po miesiącu leczenia CPAP frakcja wyrzutowa zwiększyła się z 37% do 49% [130]. W pierwszym badaniu randomizowanym (24 chorych z niewydolnością serca — frakcja wyrzutowa ≥ 45% i OBS — średni AHI ≥ 20) po 30 dniach stosowania CPAP obserwowano zmniejszenie częstości rytmu serca, skurczowego ciśnienia tętniczego i zwiększenie frakcji wyrzutowej o 9% [131]. W innym badaniu randomizowanym (55 chorych na OBS i niewydolność serca; frakcja wyrzutowa £ 55% i AHI > 5), 28 chorych zakwalifikowano do grupy leczonej przez 3 miesiące CPAP. W grupie, która ukończyła leczenie CPAP (19 chorych, 71%), stwierdzono poprawę frakcji wyrzutowej o 5%, zmniejszenie aktywności współczulnej oraz poprawę jakości życia. W jednym z badań obserwacyjnych [51 chorych na OBS (AHI ≥ 15) spośród 218 chorych z niewydolnością serca] stwierdzono tendencję do zmniejszenia śmiertelności u chorych, którzy byli leczeni CPAP (p = 0,07) [133]. Nie było badań randomizowanych, w których ocenianoby wpływ leczenia CPAP na długość przeżycia w tej grupie chorych.

Nadciśnienie płucne
Hipoksemia związana z bezdechami prowadzi do wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej. Do rozwoju nadciśnienia płucnego dochodzi głównie u osób, u których stwierdzono również hipoksemię w ciągu dnia (skrajna otyłość lub współistnienie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc [POChP]).

Inne powikłania

Zaburzenia metaboliczne
Obturacyjny bezdech senny wpływa na wystąpienie zaburzeń metabolizmu glukozy. Fragmentacja snu spowodowana licznymi przebudzeniami i hipoksemią w następstwie bezdechów powodują aktywację:
—    układu współczulnego (nadmiar katecholamin),
—    tkanki tłuszczowej (wzrost wydzielania lep- tyny, TNF-a oraz IL-6),
—    osi podwzgórze–przysadka–kora nadnerczy (zwiększenie wydzielania kortyzolu).
Powyższe hormony i mediatory indukują glikogenolizę, glukoneogenezę, lipolizę i wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych oraz wydzielanie glukagonu. W odpowiedzi na te zmiany metaboliczne dochodzi do rozwoju insulinooporności, upośledzenia tolerancji glukozy i cukrzycy.
W badaniu SHHS (2656 badanych bez cukrzycy) stwierdzono, że zaburzenia oddychania w czasie snu (RDI ≥ 15) były niezależnym czynnikiem ryzyka: hiperglikemii na czczo i upośledzonej tolerancji glukozy.
W badaniu WSCS (1387 badanych) cukrzycę stwierdzono u 14,7% chorych z AHI ≥ 15 w porównaniu z 2,8% u badanych z AHI < 5. Ryzyko rozwoju cukrzycy w ciągu 4 lat obserwacji było 1,62 raza wyższe (p = 0,24) u chorych z AHI ≥ 15 w porównaniu z badanymi z prawidłowym AHI. W grupie 544 badanych bez cukrzycy ryzyko rozwoju choroby (w przeliczeniu na kwartyl zaawansowania OBS) podczas 2,7 roku obserwacji wyniosło 1,43 (CI 1,10–1,86) (po uwzględnieniu wieku, płci, rasy, BMI [body mass index], stężenia glukozy i zmiany BMI). W innym, prospektywnym badaniu (4398 chorych w wieku 40–69 lat, średni czas obserwacji 3 lata) ryzyko rozwoju cukrzycy było wyższe u badanych z ODI (oxygen desaturation index) ≥ 15 (HR [hazard ratio] 1,69; CI 1,04–2,76, p = 0,03) w porównaniu z badanymi z ODI < 15 (HR 1,26; CI 0,91–1,76).
W nielicznych badaniach randomizowanych [139–141] nie stwierdzono ustępowania insulinooporności w wyniku leczenia aparatem CPAP. Podsumowując: OBS i cukrzyca II typu są ściśle związane z otyłością, trudno jest określić niezależny od otyłości wpływ OBS na cukrzycę i cukrzycy na OBS, brakuje badań potwierdzających niezależny wpływ OBS na rozwój cukrzycy (nieliczne badania randomizowane). Potrzebne są badania randomizowane oceniające metabolizm glukozy u nieotyłych chorych na OBS.

Refluks  żołądkowo-przełykowy
Przebudzenia, duże różnice ciśnień w żołądku i przełyku w czasie bezdechów, otyłość znacznego stopnia oraz ciężkie postaci choroby predysponują do wystąpienia refluksu żołądkowo-przełykowego u chorych na OBS.

Zaburzenia w układzie endokrynnym
Wydzielenie hormonów podlega ścisłej regulacji przez rytmy okołodobowe, przy czym część hormonów wydzielana jest głównie w czasie snu. Zaburzona struktura snu u chorych na OBS (fragmentacja snu, niedobory fazy REM i snu głębokiego) oraz hipoksemia niekorzystnie wpływają na czynność hormonalną organizmu.

Hormon wzrostu
Do wydzielania hormonu wzrostu (GH, growth hormone) i testosteronu dochodzi w czasie snu głębokiego. Fragmentacja snu i niedoboru snu głębokiego u chorych na OBS powodują zmniejszone wydzielanie GH. Zmniejszenie stężenia hormonu wzrostu powoduje zaburzenia metabolizmu kostnego i gospodarki mineralnej, zmniejszenie masy mięśniowej i przyrost tkanki tłuszczowej, progresję miażdżycy.

Testosteron
Obturacyjny bezdech senny wpływa na zmniejszenie stężenia we krwi całkowitego i wol- nego testosteronu oraz białka wiążącego hormony płciowe. Powyższe zmiany wpływają na zaburzenia erekcji, impotencję oraz osłabienie libido w tej grupie chorych.

Kortyzol
Stymulacja osi podwzgórze–przysadka–kora nadnerczy (wpływ fragmentacji snu i hipoksemii) powoduje zwiększone wydzielanie kortyzolu u chorych na OBS.

Zaburzenia psychoemocjonalne w OBS
Wpływ na funkcje poznawcze jest nie tylko bezpośrednim skutkiem niedotlenienia, ale powtarzających się wielokrotnych wybudzeń, których konsekwencją jest fragmentacja snu. Zaburzona architektura snu i wynikająca z niej zaburzona koncentracja uwagi i senność dzienna prowadzą u chorych na OBS do upośledzenia zdolności intelektualnych i zaburzeń sfery emocjonalnej. Najczęściej chorzy przejawiają trudności w koncentracji uwagi, zaburzenia pamięci ponadto cechują się obniżonym nastrojem i spowolnieniem. Potwierdzono w tej grupie pogorszenie pamięci świeżej, koncentracji uwagi i upośledzenie zdolności intelektualnych. U części chorych dominuje podwyższony poziom lęku i depresja. Stwierdzane zaburzenia mogą uniemożliwiać im nie tylko pracę zawodową, ale społeczne i rodzinne funkcjonowanie. Skuteczna terapia CPAP sprzyja poprawie postrzegania stanu zdrowia oraz poprawie sprawności intelektualnej w konsekwencji, podnosząc jakość życia chorych i ich najbliższych.

Niewydolność oddychania
W przypadku ciężkich postaci choroby (osoby ze znaczną otyłością) lub gdy OBS współistnieje z przewlekłą chorobą układu oddechowego (najczęściej z POChP — co nazywa się zespołem nakładania) dochodzi do rozwoju hipoksemiczej lub całkowitej niewydolności oddychania.

Poliglobulia
Nierozpoznana i nieleczona niewydolność oddychania w przebiegu OBS lub zespołu nakładania może prowadzić do rozwoju poliglobulii. Jest to rzadkie powikłanie szczególnie u chorych z tak zwanym „czystym” OBS.

Wypadki komunikacyjne
Na wzrost ryzyka wypadku komunikacyjnego w grupie chorych na OBS wpływają następujące czynniki:
—    senność dzienna,
—    upośledzeniem koncentracji uwagi i zmęczenie,
—    stosowanie leków hipotensyjnych,
—    zaburzenia świadomości (źle kontrolowana glikemia chorych na OBS i cukrzycę),
—    praca zmianowa, wiele godzin spędzanych za kierownicą (kierowcy zawodowi),
—    zaburzenia nastroju (depresja),
—    częste występowanie chorób sercowo-naczyniowych u chorych na OBS (możliwość wystąpienia udaru mózgu, zaburzeń rytmu lub zawału serca podczas prowadzenia pojazdu). Tregear i wsp. [149] opublikowali metaanalizę 18 badań, które dotyczyły występowania wypadków komunikacyjnych u chorych na OBS. Ryzyko wypadku drogowego u chorych na OBS było od 1,21 do 4,89 wyższe w porównaniu z osobami zdrowymi. Czynnikami, które wpływa- ły na podwyższone ryzyko wypadku u chorych na OBS, były: BMI, AHI, hipoksemia. Na podstawie analizowanych publikacji stwierdzono, że nasi- lenie senności może być związane z większym ryzykiem wypadku drogowego, ale na podstawie wyników testu MSLT i punktacji w skali Epworth nie udało się jednoznacznie określić wielkości tego ryzyka.

Śmiertelność
Ostre i przewlekłe choroby układu krążenia (zawał serca, udar mózgu, zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca), otyłość olbrzymia (uduszenie się w czasie snu) oraz wypadki komunikacyjne są głównymi przyczynami zwiększonej śmiertelności chorych na OBS.
W badaniu WSCS (średni okres obserwacji 13,8 roku, 1522 uczestników) ryzyko zgonu u chorych z ciężkimi postaciami choroby (AHI ≥ 30), którzy nie byli leczeni, było odpowiednio 3,8 raza i 5,2 raza większe dla wszystkich przyczyn zgonów i zgonów z powodu chorób układu krą- żenia w porównaniu z badanymi z prawidłowym AHI.
W badaniu australijskim (Busselton Health Study — średni okres obserwacji 13,4 roku, 380 uczestników) ogólne ryzyko zgonu u chorych na OBS z RDI ≥ 15 było 6,2 raza większe w porównaniu z osobami z wykluczoną chorobą.